COVID-19-Forschung: Eine Antivirenstrategie mit doppelter Wirkung

Frankfurter Forscher haben mögliche Schwächen des Sars CoV-2-Virus identifiziert

Wenn das Sars CoV-2-Virus in menschliche Zellen eindringt, hat es seine eigenen Proteine, die von der menschlichen Wirtszelle hergestellt werden. Eines dieser viralen Proteine, PLpro genannt, ist für die schnelle Vermehrung und Ausbreitung des Virus unerlässlich. Ein internationales Wissenschaftlerteam unter der Leitung der Goethe-Universität und der Universitätsklinik in Frankfurt sowie des Max-Planck-Instituts für Biophysik in Frankfurt am Main stellte fest, dass die pharmakologische Hemmung dieses viralen Enzyms nicht nur die Virusreplikation blockiert, sondern auch die antivirale Immunantwort verstärkt. .

Die PLpro-Protease aus Sars-CoV-2 spielt eine zentrale Rolle im Lebenszyklus des Virus. Durch die Trennung von Proteinen von infizierten Zellen stört PLpro die angeborene Immunantwort des Wirts. Die Hemmung von PLpro fördert die Interferonproduktion und verringert die Virusreplikation.

© Donghyuk Shin et al., Nature 2020

Die PLpro-Protease aus Sars-CoV-2 spielt eine zentrale Rolle im Lebenszyklus des Virus. Durch die Trennung von Proteinen von infizierten Zellen stört PLpro die angeborene Immunantwort des Wirts. Die Hemmung von PLpro fördert die Interferonproduktion und verringert die Virusreplikation.

© Donghyuk Shin et al., Nature 2020

Bei einer Infektion muss das SARS-CoV-2-Virus verschiedene Abwehrmechanismen im menschlichen Körper überwinden. Dies schließt unspezifische oder angeborene Immunabwehr ein. Betroffene Körperzellen setzen Botenstoffe frei, sogenannte Typ-I-Interferone. Sie ziehen natürliche Killerzellen an, die infizierte Zellen abtöten.

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Einer der Gründe, warum das Sars CoV-2-Virus so erfolgreich – und daher gefährlich – ist, ist, dass es eine unspezifische Immunantwort unterdrücken kann. Zu diesem Zweck produziert die menschliche Zelle das virale Protein PLpro (papainähnliche Protease). PLpro hat zwei Funktionen: Trägt zur Reifung und Freisetzung neuer Viruspartikel bei,, ,,. und hemmt die Bildung von Typ I-Interferonen. Deutsche und niederländische Wissenschaftler konnten diese Prozesse bereits in Zellkulturexperimenten beobachten. Wenn sie auch PLpro blockieren, wird die Virusproduktion gehemmt und gleichzeitig die angeborene Immunantwort menschlicher Zellen verstärkt. Molekulardynamikberechnungen von Laura Schultz und Ahmad Reza Mehdipur vom Max-Planck-Institut für Biophysik und dem MPCDF in Garching haben wesentlich zur Aufklärung des zugrunde liegenden Mechanismus und zum besseren Verständnis der Inhibitorbindung beigetragen.

Vielversprechende Behandlungsstrategie

Ivan Djikic, der letzte Autor des Papiers, erklärt: „Wir haben den Wirkstoff GRL-0617, einen nichtkovalenten PLpro-Inhibitor, verwendet und uns eingehend mit seiner biochemischen, strukturellen und funktionellen Wirkungsweise befasst. Wir kamen zu dem Schluss, dass die Hemmung von PLpro eine vielversprechende therapeutische Strategie für “Doppelschlag” zur Behandlung von Covid-19 ist. Die Weiterentwicklung von Klassen von PLpro-Inhibitoren zur Verwendung in klinischen Studien ist nun eine zentrale Herausforderung für diesen therapeutischen Ansatz. “”

Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Arbeit ist, dass das PLpro-Protein aus Sars-CoV-2 mit höherer Aktivität ISG-15 (stimuliert durch das Interferon-Gen-15) von zellulären Proteinen abspaltet als das Äquivalent von Sars, was zu einer stärkeren Hemmung führt von Interferon Typ I Wasser. Dies steht im Einklang mit jüngsten klinischen Beobachtungen, die zeigen, dass Covid-19 im Vergleich zu anderen Atemwegsviren wie Influenza und Sars eine verringerte Interferonreaktion aufweist.

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Um im Detail zu verstehen, wie die PLpro-Hemmung das Virus stoppt, haben Wissenschaftler in Frankfurt, München, Mainz, Freiburg und Leiden ihre biochemischen, strukturellen, computergestützten und virologischen Fachkenntnisse in enger Zusammenarbeit kombiniert. Sandra Cisek, Direktorin des Instituts für Medizinische Virologie am Universitätsklinikum Frankfurt, erklärt, dass Papainprotease für sie als Ärztin ein äußerst attraktives antivirales Ziel ist, da ihre Hemmung ein “Doppelschlag” gegen SARS-CoV-2 wäre. Sie betont die hervorragende Zusammenarbeit der Institute: „Insbesondere wenn wir ein neues Krankheitsbild untersuchen, profitieren alle von der interdisziplinären Zusammenarbeit und den unterschiedlichen Erfahrungen und Perspektiven. Gerhard Hammer vom Max-Planck-Institut für Biophysik fügt hinzu: “Diese Arbeit ist das Ergebnis einer Vielzahl schwieriger Umstände auf dem Höhepunkt der ersten Welle von Covid 19, viele Forscher haben hier herausgefunden, wie das Virus unsere Immunantwort stört und gleichzeitig mögliche therapeutische Möglichkeiten aufzeigt die Form eines Inhibitors. “”

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