Juni 19, 2021

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Wissenschaftler enthüllen strukturelle Details darüber, wie SARS-CoV-2-Varianten der Immunantwort entgehen

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LA JOLLA, Kalifornien – Die sich schnell ausbreitenden Varianten des für COVID-19, SARS-CoV-2, verantwortlichen Coronavirus tragen Mutationen, die es dem Virus ermöglichen, einem Teil der auf natürliche Weise oder durch Impfung erzeugten Immunantwort zu entkommen. Eine neue Studie von Wissenschaftlern von Scripps Research sowie Mitarbeitern in Deutschland und den Niederlanden hat wichtige Details zur Funktionsweise dieser Fluchtmutationen enthüllt.

Wissenschaftler, deren Studie in erscheint Wissenschaftverwendeten strukturbiologische Techniken, um mit hoher Auflösung abzubilden, wie wichtig Klassen neutralisierender Antikörper an den ursprünglichen Pandemiestamm von SARS-CoV-2 binden – und wie der Prozess durch Mutationen in neueren Varianten gestört wird, die erstmals in Brasilien, Großbritannien und Südafrika nachgewiesen wurden und Indien.

Die Forschung zeigt auch, dass mehrere dieser Mutationen an einer einzigen Stelle, die als “Rezeptorbindungsstelle” bekannt ist, auf dem Peakprotein des Virus zusammengefasst sind. Andere Stellen in der Rezeptorbindungsdomäne sind nicht betroffen.

“Eine Implikation dieser Studie ist, dass wir bei der Entwicklung von Impfstoffen und Antikörpertherapien der nächsten Generation in Betracht ziehen sollten, andere gefährdete Stellen des Virus, die im Allgemeinen nicht von Mutationen betroffen sind, stärker in den besorgniserregenden Varianten zu berücksichtigen”, sagt Co-Lead Autor Meng Yuan, PhD.

Yuan ist Associate Postdoctoral Researcher im Labor des leitenden Autors Ian Wilson, DPhil, Hansen-Professor für Strukturbiologie und Leiter der Abteilung für Integrative und Computergestützte Strukturbiologie bei Scripps Research.

Wie sich “besorgniserregende Varianten” der Immunantwort entziehen

SARS-CoV-2 “besorgniserregende Varianten” umfassen die britischen Varianten B.1.1.7, die südafrikanischen B.1.351-Varianten, die brasilianischen P.1-Varianten und die brasilianischen B.1.617-Varianten. Indien. Einige dieser Varianten scheinen ansteckender zu sein als der ursprüngliche Wuhan-Stamm. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Antikörperreaktionen, die durch natürliche Infektion des ursprünglichen Stammes oder durch Impfung erzeugt werden, bei der Neutralisierung dieser varianten Stämme weniger wirksam sind.

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Aufgrund des Potenzials der Varianten, sich zu verbreiten und Krankheiten zu verursachen – möglicherweise in einigen Fällen trotz Impfung – halten es Wissenschaftler für dringend erforderlich, herauszufinden, wie die Varianten einen Großteil der Immunantwort früher im Körper, einschließlich der Antikörperantwort, umgehen können.

In der Studie konzentrierten sich die Forscher hauptsächlich auf drei Mutationen im SARS-CoV-2-Spike-Protein: K417N, E484K und N501Y. Alleine oder in Kombination finden sich diese Mutationen in den meisten Hauptvarianten von SARS-CoV-2. Alle Mutationen befinden sich an der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsstelle, an der das Virus an Wirtszellen bindet.

Die Forscher testeten Antikörper, die für die Hauptklassen repräsentativ sind und auf den allgemeinen Bereich in und um die Rezeptorbindungsstelle abzielen. Sie fanden heraus, dass viele dieser Antikörper ihre Fähigkeit verlieren, das Virus zu binden und effektiv zu neutralisieren, wenn Mutationen vorhanden sind.

Mithilfe struktureller Bildgebungstechniken kartierte das Team dann den relevanten Teil des Virus auf atomare Auflösung, um zu untersuchen, wie sich die Mutationen auf die Stellen auswirken, an denen die Antikörper das Virus binden und auf andere Weise neutralisieren würden.

“Diese Arbeit liefert eine strukturelle Erklärung dafür, warum Antikörper, die durch COVID-19-Impfstoffe oder eine natürliche Infektion mit dem ursprünglichen Pandemiestamm verursacht werden, gegen diese besorgniserregenden Varianten häufig unwirksam sind”, sagt Wilson.

Konzentrieren Sie sich auf Schwachstellen

Die Ergebnisse legen nahe, dass Antikörperreaktionen auf die SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsstelle zwar sehr wirksam zur Neutralisierung des ursprünglichen Wuhan-Stammes beitragen können, einige Varianten jedoch entkommen können – möglicherweise müssen Impfstoffe auf den neuesten Stand gebracht werden.

Gleichzeitig hebt die Studie die Tatsache hervor, dass die drei wichtigsten viralen Mutationen, zu deren Wachstum SARS-CoV-2 von Natur aus anfällig zu sein scheint, andere gefährdete Stellen des Virus außerhalb der Rezeptorbindungsstelle nicht verändern. Die Forscher zeigten insbesondere, dass virusneutralisierende Antikörper, die auf zwei andere Bereiche außerhalb der Rezeptorbindungsstelle abzielen, von diesen drei Mutationen weitgehend unberührt blieben.

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Dies deutet darauf hin, dass zukünftige Impfstoffe und Antikörperbehandlungen einen breiteren Schutz gegen SARS-CoV-2 und seine Varianten bieten könnten, indem sie Antikörper gegen Teile des Virus hervorrufen oder verwenden, die außerhalb der Stelle liegen und an den Rezeptor binden. Die Forscher stellen fest, dass ein breiter Schutz gegen die Varianten erforderlich sein kann, wenn das Virus wahrscheinlich in der menschlichen Bevölkerung endemisch wird.

Das Wilson-Labor und die Mitarbeiter dieser Studie untersuchen weiterhin die Reaktionen menschlicher Antikörper auf besorgniserregende Varianten und hoffen, Strategien für einen umfassenden Schutz nicht nur gegen SARS-CoV-2 und seine Varianten, sondern auch gegen SARS-CoV–1 und andere neu auftretende Verwandte zu identifizieren . Coronavirus.

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Die Studie mit dem Titel “Strukturelle und funktionelle Auswirkungen der Antigendrift in neueren Varianten von SARS-CoV-2” wurde von Meng Yuan, Deli Huang, Chang-Chun Lee, Nicholas Wu (Co-Hauptautoren) und Abigail Jackson, Xueyong Zhu, verfasst Hejun Liu, Linghang Peng, Marit van Gils, Rogier Sanders, Dennis Burton, S. Momsen Reincke, Harald Prüss, Jakob Kreye, David Nemazee, Andrew Ward und Ian Wilson.

Die Forschungsunterstützung erfolgte durch die Bill & Melinda Gates-Stiftung (OPP1170236, INV-004923), die Nationalen Gesundheitsinstitute (R00 AI139445, P01 AI110657, R01 AI132317, R01 AI142945), die Deutsche Forschungsstiftung (PR 1274 / 3-1, 1). PR 1274 / 5-1), der Helmholtz-Verein (HIL-A03 482, SO-097) und das Bundesministerium für Bildung und Forschung (01GM1908D).

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