Juni 14, 2021

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Können Antibiotika neben bakteriellen Infektionen auch Krankheiten des Menschen behandeln?

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BILD: Ein Antibiotikum (grün), das mit dem Hefe-Ribosom vom menschlichen Typ (grau) verbunden ist, ermöglicht die Synthese einiger Proteine ​​(in Orange, Lila und Blau dargestellt), anderer jedoch nicht (dunkelgrün). Aussicht Nach dem

Bildnachweis: Maxim Svetlov / UIC

Laut Forschern der University of Illinois in Chicago können Antibiotika zur Behandlung häufiger bakterieller Infektionen wie Lungenentzündung und Sinusitis auch zur Behandlung menschlicher Krankheiten wie Krebs eingesetzt werden. Zumindest theoretisch.

Wie in einem neuen gezeigt Naturkommunikation In einer Studie zeigte das Team des UIC College of Pharmacy in Laborexperimenten, dass eukaryotische Ribosomen so modifiziert werden können, dass sie auf die gleiche Weise wie prokaryotische Ribosomen auf Antibiotika reagieren.

Pilze, Pflanzen und Tiere sind – wie Menschen – Eukaryoten; Sie bestehen aus Zellen mit einem klar definierten Kern. Bakterien hingegen sind Prokaryoten. Sie bestehen aus Zellen, die keinen Kern haben und unterschiedliche Strukturen, Größen und Eigenschaften haben. Die Ribosomen von eukaryotischen und prokaryotischen Zellen, die für die Proteinsynthese verantwortlich sind, die für das Zellwachstum und die Zellreproduktion notwendig ist, sind ebenfalls unterschiedlich.

“Einige Antibiotika, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden, wirken auf interessante Weise. Sie binden an das Ribosom von Bakterienzellen und hemmen sehr selektiv die Proteinsynthese. Einige Proteine ​​können hergestellt werden, andere jedoch nicht”, sagte Alexander Mankin Alexander Neyfakh Professor für Medizinische Chemie und Pharmakognosie am UIC College of Pharmacy und Hauptautor der Studie. “Ohne diese Proteine ​​sterben Bakterien ab.”

Wenn Menschen zur Behandlung einer Infektion Antibiotika verwenden, sind die Zellen des Patienten nicht betroffen, da die Medikamente nicht dafür ausgelegt sind, an Ribosomen anderer Form als eukaryotische Zellen zu binden.

“Da es viele menschliche Krankheiten gibt, die durch die Expression unerwünschter Proteine ​​verursacht werden – dies ist beispielsweise bei vielen Arten von Krebs oder neurodegenerativen Erkrankungen häufig -, wollten wir wissen, ob es möglich ist, ein Antibiotikum zu verwenden, um eine menschliche Zelle davon abzuhalten Herstellung der unerwünschten Proteine ​​und nur der unerwünschten Proteine ​​“, sagte Mankin.

Um diese Frage zu beantworten, wandten sich Mankin und der Erstautor der Studie, Maxim Svetlov, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter am Department of Pharmaceutical Sciences, Hefe zu, einem Eukaryoten mit Zellen, die menschlichen Zellen ähnlich sind.

Das Forschungsteam, dem Partner aus Deutschland und der Schweiz angehörten, führte einen “coolen Trick” aus, sagte Mankin. “Wir haben das Hefe-Ribosom so konzipiert, dass es eher wie Bakterien aussieht.”

Das Team von Mankin und Svetlov verwendete Biochemie und Feingenetik, um über 7.000 Nukleotide in ribosomaler Hefe-RNA zu modifizieren. Dies reichte aus, um ein Makrolid-Antibiotikum – eine übliche Klasse von Antibiotika, die durch Bindung an bakterielle Ribosomen wirken – auf das Hefe-Ribosom zu wirken. Mithilfe dieses Hefemodells verwendeten die Forscher Genomprofile und hochauflösende Strukturanalysen, um zu verstehen, wie jedes Protein in der Zelle synthetisiert wird und wie das Makrolid mit dem Hefe-Ribosom interagiert.

“Dank dieser Analyse haben wir verstanden, dass das Makrolid abhängig von der spezifischen genetischen Signatur eines Proteins – dem Vorhandensein einer” guten “oder” schlechten “Sequenz – seine Produktion auf dem eukaryotischen Ribosom stoppen kann oder nicht”, sagte Mankin. “Dies hat uns konzeptionell gezeigt, dass Antibiotika verwendet werden können, um die Proteinsynthese in menschlichen Zellen selektiv zu hemmen und um menschliche Störungen zu behandeln, die durch ‘schlechte’ Proteine ​​verursacht werden.”

Die Erfahrungen von UIC-Forschern bieten einen Ausgangspunkt für weitere Studien. “Jetzt, da wir wissen, dass die Konzepte funktionieren, können wir nach Antibiotika suchen, die an unmodifizierte eukaryotische Ribosomen binden können, und sie optimieren, um nur Proteine ​​zu hemmen, die für einen Menschen schlecht sind”, sagte Mankin.

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Weitere Koautoren der Studie sind Dorota Klepacki und Nora Vázquez-Laslop von der UIC; Timm Koller und Daniel Wilson von der Universität Hamburg; Sezen Meydan und Nicholas Guydosh von den National Institutes of Health; und Norbert Polacek und Vaishnavi Shankar von der Universität Bern.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der Nationalen Gesundheitsinstitute (R35 GM127134, DK075132, 1FI2GM137845), des Deutschen Forschungsfonds (WI3285 / 6-1) und des Schweizerischen Nationalfonds (31003A_166527) unterstützt.

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